赵小兰1953年生于中国台北，祖籍上海嘉定。1961年8岁时随父母移居美国。1975年毕业于曼荷莲女子学院，主修经济，创下4年保持全Ａ的优异成绩的纪录。毕业后进入父亲赵锡成主持的福茂船运公司工作了两年。1979年获哈佛大学企业管理学院硕士学位。她还曾在麻省理工学院达特茅斯学院和哥伦比亚大学学习。后任纽约花旗银行高级会计师。1983年至1984年当选“白宫学者”。1984年至1986年任旧金山美国商业银行国际金融副总裁。

1986年弃商从政，任交通部航运署副署长。1988年任联邦海事委员会主席。1989年任交通部副部长。1991年12月任美国和平队第十二任队长。离职后应聘到联合基金会出任会长，1996年她辞去该职，以帮助其夫竞选联邦参议员。

2001年1月11日，当选总统乔治·布什提名赵小兰出任劳工部长，同年1月29日获参议院批准。她是美国历史上第一位进入内阁的华裔，同时也是内阁中的第一位亚裔妇女。

她是1986年全美六大杰出妇女之一，也是1987年美国十大杰出女青年之一。1993年获哈佛大学的最高奖——校友成就奖。2008年获美国联邦移民局颁发的“杰出新美国人”奖。

1993年2月与美国联邦参议员麦康纳尔 (McConnell) 结婚。

1980和1981年应邀两次到中国讲学。1993年12月同丈夫麦康纳尔一起访问中国。